Пятый сезон стартовал 25 сентября 2008 года. Основной актерский состав сериала пополнился прибывшим из Ирака врачом-травматологом Оуэном Хантом (Кевин МакКидд) и подругой Мередит Сэди Харрис (Мелисса Джордж). 3 ноября 200 года стало известно, что Эрику Хан (Брук Смит) выписали из шоу. До этого сообщалось, что в нескольких эпизодах будет задействован новый персонаж, доктор Вирджиния Диксон (Мэри Макдоннелл), кардиохирург, страдающий синдромом Аспергера.
26 февраля 2009 года в Entertainment Weekly появилась информации о том, что АВС подписало контракт с Джессикой Кэпшоу, которая исполнит в сериале роль детского хирурга Аризоны Роббинс. Она появилась уже в весенних эпизодах пятого сезона, а начиная с шестого сезона, вошла в основной актерский состав. Приглашенными звездами этого сезона стали Бернадетт Питерс, Гектор Элизондо, Джеффри Дин Морган, Фэй Данауэй, Тайн Дейли, Кэти Бейкер и Эрик Штольц.
Одними из центральных сюжетных линий 5 сезона Анатомии страсти являются развитие отношений между Лекси и Слоаном, а так же рак у Иззи Стивенс, который приводит к тому, что в галлюцинациях она видит Денни. В больнице проводится уникальная операция по одновременной пересадке органов сразу нескольким пациентам. Самостоятельное выполнение операции в первый раз доверяется ординаторам. Шепард хочет сделать Мередит предложение, но перед этим он хочет завершить трудный этап в своей карьере и жизни. Иззи Стивенс получает плохие новости. Финалом сезона является борьба всей больницы за жизнь неизвестного пациента, который бросился под автобус, чтобы спасти девушку. Мередит удается узнать ужасную правду, ведь им оказывается О’Мэлли.
